Een vervagende beroemdheid (Demi Moore) besluit een medicijn op de zwarte markt te gebruiken, een celreplicerende stof die tijdelijk een jongere, betere versie van zichzelf creëert.
De explosieve en gedurfde nieuwe film van Coralie Fageat (Revenge) doet denken aan de beste films van David Cronenberg en Brian De Palma, vol verpletterende body horror, maar met een eigentijdse, feministische inslag.Demi Moore maakt in de film een indrukwekkende comeback als filmster die steeds verder in de vergetelheid raakt en bereid is tot een extreme oplossing. The Substance ging in wereldpremière op het Cannes filmfestival, waar de film prijs won voor Beste Scenario.